Irene đã truyền gen bệnh máu khó đông cho hai người con trai cả và út là Waldemar và Heinrich. Sức khỏe của Waldemar khiến Irene lo ngại ngay từ khi còn nhỏ. [12] Sau đó, Irene đã rất đau khổ khi đứa con út, Heinrich, bốn tuổi, qua đời sau khi bị ngã và bị va đập vào đầu vào tháng 2 năm 1904. [13] Sáu tháng sau cái chết của Heinrich bé bỏng, Irene trở thành dì của Thái tử Aleksey của Nga, con trai duy nhất của em út Alix, Hoàng hậu Alexandra, cũng không may mắc bệnh máu khó đông.

Irene, vốn được nuôi dạy để tin vào những quy tắc ứng xử của thời Victoria, dễ bị sốc trước những gì mà bản thân coi là không đúng mực. [14] Năm 1884, cùng năm mà chị gái Viktoria kết hôn với Louis xứ Battenberg, một người chị khác, Elisabeth, kết hôn với Sergey Aleksandrovich của Nga, và khi Elisabeth chuyển từ Đức tin Luther sang Chính thống giáo Nga vào năm 1891, đã khiến Irene vô cùng đau buồn. Irene đã viết thư cho cha mình rằng mình đã "khóc rất nhiều" trước quyết định của Elisabeth. [15] Năm 1892, cha của Irene, Đại Công tước Ludwig IV qua đời và em trai Ernst, kế vị cha trở thành Đại Công tước xứ Hessen. Hai năm sau, vào tháng 5 năm 1894, Ernst Ludwig được Nữ vương Victoria gả cho người em họ Victoria Melita của Sachsen-Coburg-Gotha. Trong lúc những hoạt động chúc mừng hôn lễ của Ernest Ludwig và Victoria Melita đang diễn ra, em gái Alix của Irene đã chấp nhận lời cầu hôn của Thái tử Nikolai của Nga. Khi cha của Nikolai, Hoàng đế Aleksandr III qua đời vào tháng 11 năm 1894, Irene và chồng đã đến Sankt-Petersburg để dự đám tang của Aleksandr III và đám cưới của Alix, người đã lấy tên là Aleksandra Fyodorovna khi cải đạo sang Chính thống giáo Nga. Mặc dù không hài lòng về việc hai người chị em của mình chuyển sang Chính thống giáo Nga, Irene vẫn thân thiết với tất cả các anh chị em của mình. Năm 1907, Irene đã giúp sắp xếp cuộc hôn nhân giữa mọt người họ hàng bên chồng của Elisabeth là Nữ Đại vương công Mariya Pavlovna của Nga và Vương tử Wilhelm của Thụy Điển, Công tước xứ Södermanland. [16] Mẹ của Wilhelm, Vương hậu Viktoria Thụy Điển là một người bạn cũ của cả Irene và Elisabeth. [16] Mariya Pavlovna sau đó đã chia sẻ rằng Irene đã gây áp lực buộc mình phải chấp nhận cuộc hôn nhân khi bản thân vẫn còn ngờ vực. Irene đã nói với Mariya rằng việc hủy bỏ hôn ước sẽ "giết chết" Elisabeth. [17] Năm 1912, Irene là người đã động viên em gái Alix khi Aleksey suýt qua đời vì biến chứng của bệnh máu khó đông tại khu săn bắn của Vương thất ở Ba Lan. [18]